El argumento del videojuego seguirá el de la serie de televisión desde el primer capítulo hasta el comienzo de la 2ª temporada, cuenta como el protagonista, Michael Scofield, consigue que le ingresen en la cárcel para tratar de escapar con su hermano, condenado a muerte por un crimen que supuestamente no ha cometido. Vive en primera persona la historia Scofield , que además de lo que se ve en la serie también contará cosas que no vimos en ella. Pero sin duda lo más destacable del juego a nivel argumental será el hecho de poder interactuar con todos los personajes y así conocer más cosas sobre ellos.